在與制藥企業(yè)的接觸過程中，有參加者非常頻繁地問到一些關(guān)于制藥用水制備和分配的問題。

問1：水系統(tǒng)中臭氧濃度應(yīng)該是多少?

對于水系統(tǒng)中的臭氧濃度給出了不同的信息：例如，ISPE 基線水和蒸汽：0.02ppm-0.2ppm;COLLERTRO，制藥用水：0.2ppm-0.5ppm，以及W SETZ，汽巴-嘉基1990：*高0.04ppm，消毒0.05ppm。ISPE基線所提供的指標(biāo)表示該濃度是防止**滋生所需的濃度。因此我們可以假定濃度為20ppb的臭氧可以防止任何**滋生。

如果需要進(jìn)行系統(tǒng)地保護(hù)，即保持水中的臭氧，則較低的臭氧濃度就足夠了。

在實際操作中，約0.02-0.05ppm的濃度對于Aqua Purificata就足夠了。用于消毒時，主要取決于消毒的時間間隔---每天還是每周。*后，系統(tǒng)所需的臭氧濃度應(yīng)根據(jù)整個系統(tǒng)的驗證框架來決定。

問2：水系統(tǒng)中要設(shè)置多少臭氧的測量點?

如果臭氧用于分配系統(tǒng)的消毒，其效果還應(yīng)采用(間接)KBE值來測量證明，另一方面通過在水系統(tǒng)適當(dāng)點測得的臭氧濃度來證明。為此，ISPE基線提到至少應(yīng)有3個測量點：

貯罐中

UV燈后面

回水中

貯罐中檢測點的測量顯示持續(xù)臭氧化中臭氧濃度是否足夠。在紫外系統(tǒng)后，其測量用以保證臭氧被降解。管道中回水處已使用點的測量是要證明臭氧濃度在消毒過程中的濃度是足夠的。

問3：從GMP觀點來看，是否有比較優(yōu)先的消毒方法?

基本來說，以下三種消毒方法目前都在使用中

熱水消毒

蒸汽消毒

化學(xué)消毒

FDA，還有ISPE在其基線中，傾向于采用蒸汽進(jìn)行高溫消毒。行業(yè)指南(日本：無菌工藝生產(chǎn)的無菌產(chǎn)品)包括以下的注釋：

“由于注射用水需要具有微生物純度，因此用于該生產(chǎn)的設(shè)備必須能承受蒸汽的周期消毒，應(yīng)在給定的時長采用超過121度的溫度消毒。如果因為耐熱能力差而不能采用蒸汽消毒，則應(yīng)采用替代的消毒方法或滅菌程序(例如，熱水或化學(xué)試劑)?！?

GMP里并沒有指明任何一種消毒方式。按理想情況來說，企業(yè)應(yīng)優(yōu)先考慮蒸汽消毒。

問4：注射用水是否可以使用低溫存貯?

注射用水和純化水應(yīng)使用不同溫度存貯。注射用水一般存貯在加熱條件下。在FDA指南(高純水系統(tǒng)檢查指南)中，你可以發(fā)現(xiàn)有兩個溫度指標(biāo)，它們實際上是相互矛盾的。**個溫度差異是在“系統(tǒng)設(shè)計”里描述的，**章系統(tǒng)設(shè)計里說熱水系統(tǒng)(這里理解為65-80度的系統(tǒng))自身是可以消毒的。另一個溫度范圍是在“管線”章節(jié)里，這里具體地說明了指南適用于75-80度熱水循環(huán)系統(tǒng)。這兩個指標(biāo)與6D規(guī)則相關(guān)。

FDA—高純水系統(tǒng)檢查指南

“一個常見的管線問題是“死角”。提議的LVP規(guī)范定義死角為不使用的管線，其從管道軸心開始測量的長度大于6倍不使用管道直徑。要指出的是，對于75-80度熱水循環(huán)系統(tǒng)來說，這個觀點已經(jīng)有新的進(jìn)展?！?

這個問題是繼上述注射用低溫水系統(tǒng)后的，它實際上并不符合要求。在這樣環(huán)境下，F(xiàn)DA至少不會接受注射用低溫水系統(tǒng)。

如果進(jìn)行適當(dāng)?shù)拇胧?系統(tǒng)設(shè)計和消毒措施)可以保證能防止微生物滋長，則原則上來說，低溫存貯是可以使用的。低溫存貯的不同限度可以在指南和標(biāo)準(zhǔn)(Wallh?user: 4°C; ISPE: 4° to 10°C)上找到。在驗證范圍內(nèi)確定低溫存貯的消毒概念是必須的，同時還要考慮增長的生物膜形成所增加的高風(fēng)險。

問5：水系統(tǒng)中允許安裝無菌過濾器嗎?

對這個問題的回答需要檢查法規(guī)中的條款，以及在“水”標(biāo)題下的標(biāo)準(zhǔn)和指南。EU GMP指南有幾點中描述了設(shè)施和設(shè)備的要求。以下幾點與無菌過濾有關(guān)的可以參考

EU GMP 3.38：設(shè)備安裝應(yīng)能防止錯誤操作或污染風(fēng)險

EU GMP 3.39：生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)對產(chǎn)品不產(chǎn)生危害

EU GMP 3.36：生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計應(yīng)易于徹底清潔

EU GMP附錄1：水處理站和分配系統(tǒng)的設(shè)計、建造和維護(hù)應(yīng)保證能可靠地提供適當(dāng)質(zhì)量的水源

無菌過濾器幾乎引用了所有指南。舉例來說，以下一份日本指南中聲明：無菌工藝生產(chǎn)的無菌藥品

“規(guī)范要求，無菌過濾器不應(yīng)安裝在水的使用點，因為過濾器會掩蓋水系統(tǒng)中的微生物污染情況。過濾器里的**尸體還會釋放內(nèi)**。如果不能避免地要使用過濾器，則要根據(jù)驗證的結(jié)果對過濾器進(jìn)行定期更換?！?

在上述文件中，過濾器的處境說的很明白：一般不應(yīng)使用過濾器。當(dāng)然，還是會有例外的。過濾器不應(yīng)用于掩蓋過高的KBE值。*后，生產(chǎn)商應(yīng)自己判斷是否必須使用這樣的過濾器